IMMUUNIJÄRJESTELMÄ

Autoimmuunitaudeissa immuunijärjestelmä sekoaa, mutta kuinka immuunijärjestelmä toimii normaalisti. Olen kiinnostunut autoimmuunitautien toimintamekanismeista, mutta monien aihetta käsittelevien tutkimusten ymmärtäminen edellyttää immunologian perusteiden tuntemusta. Tutustun tässä immuunijärjestelmän toimintamekanismeihin ja etenkin adaptiiviseen immuunijärjestelmään, joka syystä tai toisesta hyökkää autoimmuunitaudeissa elimistön omia kudoksia vastaan. Adaptiivisen immuunijärjestelmän toiminta perustuu immunologiseen muistiin ja imusoluihin eli lymfosyytteihin. Imusolut ovat valkosoluihin (leukosyytteihin) kuuluvia soluja, jotka osallistuvat elimistön immuunivasteeseen ja pitävät yllä immuunijärjestelmän toimintaa. Imusolut erikoistuvat luuytimen kantasoluista ja niillä on kaksi pääluokkaa: B- ja T-lymfosyytit. Sekä B-, että T-soluilla on huomattava merkitys adaptiivisessa immuunijärjestelmässä ja autoimmuunitautien patogeneesissä.

Hankittu ja luontainen immuunijärjestelmä

Immuunipuolustus rakentuu kahden toisiaan täydentävän immuunijärjestelmän varaan. Nämä ovat adaptiivinen eli hankittu immuunijärjestelmä ja luontainen (synnynnäinen) immuunijärjestelmä.

Hankittu immuunijärjestelmä

Adaptiivinen eli hankittu immuunijärjestelmä kehittää immunologisen muistin kohtaamistaan taudinaiheuttajista eli patogeeneistä. Näin hankittu immuunijärjestelmä mukautuu ja kehittyy ensimmäisistä elinvuosista alkaen lähes koko elämän ajan.

Adaptiivisen immuunijärjestelmän vahvuus on siinä, että se tallentaa kohtaamiensa taudinaiheuttajien spesifin rakenteen immunologiseen ”solumuistiin”, jolloin se tunnistaa taudinaiheuttajan herkemmin, toimii nopeammin ja aggressiivisemmin, kun solumuistissa oleva tunnistettu taudinaiheuttaja uhkaa seuraavan kerran elimistöä. Tämä mekanismi mahdollistaa immuniteetin kehittämisen eri taudinaiheuttajia vastaan.

Rokotuksissa hyödynnetään adaptiivista immuunijärjestelmää

Rokotuksissa hyödynnetään tätä adaptiivisen immunijärjestelmän mekanismia siten, että taudinaiheuttamiskyvyltään keikennetyt virukset, bakteerit tai niiden rakenne esitellään adaptiiviselle immuunijärjestelmälle, joka tuottaa vereen sellaisia lymfosyyttejä, jotka ”muistavat” niille esitellyn taudinaiheuttajan. Näin immuunijärjestelmä oppii aktivoitumaan taudinaiheuttajaan ja ihminen saa immuniteetin kyseistä taudinaiheuttajaa vastaan.

Antigeenin esittely dendriittisolujen kautta voi tulevaisuudessa vahvistaa rokotteiden tehoa. Tavalliset rokotteet tarjoavat tehokkaan suojan useita taudinaiheuttajia vastaan. Tämä suoja perustuu siihen, että rokotteet stimuloivat hyvin B-lymfosyyttejä ja indusoivat siten tehokkaasti vasta-ainetuotantoa. Kroonisen infektion, kuten HIV-infektion, aikana suojaavan immuunivasteen muodostuminen edellyttää todennäköisesti myös sytotoksisten T-solujen aktivaatiota. Liittämällä rokotteisiin adjuvantiksi esimerkiksi dendriittisolujen kasvutekijää (GM-CSF) tai stimuloivaa sytokiinia (esim. IL-12) voidaan lisätä sytotoksista T-soluvastetta rokotteeseen. Elävän (heikennetyn) viruksen käyttö rokotteena on toinen strategia, jolla rokoteantigeenit voidaan kohdentaa sytotoksisia T-soluja stimuloiviksi. Kolmas vaihtoehto on käyttää rokotteena puhdistettua DNA:ta, joka proteiinisynteesin kautta aikaansaa ohimenevän antigeenin esittelyn dendriittisolussa.

Terveillä koehenkilöillä on saatu aikaan tehokkaat rokotevasteet käsittelemällä heistä eristettyjä dendriittisoluja eri antigeeneillä ja injektoimalla ne takaisin elimistöön. Erityisen kiinnostavia ovat olleet syövän immunologinen hoito ja syöpärokotteet. Immuunivasteen herättäminen syöpäkudosta vastaan edellyttää tuumorispesifisten antigeenien olemassaoloa. Tuumoriantigeenejä tunnetaan runsaasti eri syövissä, ja niiden tiedetään syntyvän mutaatioiden, sikiöaikaisen proteiinien aberrantin ilmenemisen tai tiettyihin syöpiin liittyvien virusinfektioiden seurauksena.

Menetelmän peruskaava on yksinkertainen: Sairastuneen dendriittisoluja viljellään yhdessä tuumoriantigeenin kanssa ja ruiskutetaan takaisin syöpää sairastavan elimistöön. Näiden menetelmien eläinkokeet ovat antaneet lupaavia tuloksia. Syövän immunologinen hoito dendriittisolupohjaisten syöpärokotteiden avulla vaatii toisaalta vielä runsaasti lisätutkimuksia.

Luontainen immuunijärjestelmä

Hankitun immuunijärjestelmän rinnalla toimii synnynnäinen eli luontainen immuunijärjestelmä. Luontaisen immuunijärjestelmän aktivaatio ei edellytä aiempaa kontaktia mahdollisen patogeenin kanssa, vaan se reagoi patogeeneihin yleisellä tasolla, eli se tunnistaa tietyt mikrobiryhmät tunnusomaisten yleisten rakenteiden perusteella.

Luontainen immuunijärjestelmä ei ylläpidä pitkäkestoista immuniteettia spesifeille taudinaiheuttajille, kuten hankittu immuunijärjestelmä.

Ennen hankitun immuunijärjestelmän kehittymistä, lapsen puolustautuminen taudinaiheuttajia vastaan tapahtuu luontaisen immunijärjestelmän avulla sekä mm. äidinmaidosta saatavien vasta-aineiden välityksellä. Ihmisen luontaista immuunijärjestelmää tukevat myös mm. seuraavat epäspesifiset puolustuskeinot:

  • Terve iho ja ihon alhainen pH ehkäisevät mikrobien kasvua.
  • Liman tuotto ja värekarvat (ruoansulatuskanavassa, hengitysteissä ja sukuelinten alueella); lima pysäyttää mikrobien ja muiden partikkelien liikkumisen ja suojaa näin elimistöä taudinaiheuttajilta.
  • Aivastus- ja yskärefleksi poistaa liman mukana myös elimistöä uhkaavia mikrobeja.
  • Mahan hapan pH suojaa elimistöä ravinnon mukana tulevilta mikrobeilta tappaen lähes kaikki patogeenit. Ruoansulatuskanavassa on ravintoaineita pilkkovia entsyymejä, jotka tuhoavat myös mikrobeja.
  • Nestevirtaus elimistön eri osissa rajoittaa mikrobien kasvua; esim. kyynelneste pitää silmän pinnan puhtaana myös mikrobeista. Syljessä ja kyynelnesteessä on bakteereja hajottavaa lysotsyymia ja muita vastaavia proteiineja.
  • Normaalimikrobisto: Iholla ja suolistossa elää normaaliflooraksi kutsuttu mikrobilajisto, jonka lajit eivät aiheuta ihmisellä sairauksia, vaan estävät muiden hyödyllisten ominaisuuksiensa ohella tautia aiheuttavien bakteerien pääsyä elimistöön.

Fagosyytit ja fagosytoosi

Luonnollisen immuniteetin puolustusmekanismeihin kuuluu soluja (fagosyytteja), jotka kykenevät fagosytoimaan eli nielemään elimistöön pyrkiviä taudinaiheuttajia.

Fagosyytit jaetaan kahteen pääluokkaan rakenteensa perusteella. Nämä ovat

  • Monosyytit
  • Granulosyytit (basofiiliset, neutrofiiliset ja eosinofiiliset)

Monosyytit ja granulosyytit ovat sellaisia veren valkosoluja, joilla on kyky siirtyä verenkierrosta verisuonen seinämän läpi kudosnesteeseen. Tämä tapahtuu tulehduspaikalta leviävien, valkosoluja houkuttelevien aineiden eli kemokiinien avulla.

Sekä monosyytit (kudoksissa kypsyviä monosyyttejä kutsutaan makrofageiksi) että granulosyytit tunnistavat taudinaiheuttajan tai sen erittämän tuotteen mikrobien pinnassa olevien yleisten rakenteiden perusteella. Esimerkiksi bakteerien soluseinä eroaa rakenteeltaan ihmisen omien solujen solukalvoista; näin fagosytoivat solut osaavat erottaa taudinaiheuttajat elimistön omista rakenteista.

Fagosyytit eivät tunnista yksittäisiä mikrobilajeja, eikä niillä ole immunologista muistia, kuten adaptiivisella immuunijärjestelmällä. Fagosyytit reagoivat taudinaiheuttajiin seuraavalla tavalla:

  1. fagosyytti tunnistaa taudinaiheuttajan pinnallaan olevien reseptoriproteiinien avulla
  2. fagosyytin pintaan muodostuu kuoppa, johon fagosytoiva (tuhottava) mikrobi painuu
  3. fagosyytti sulkee mikrobin kokonaan sisäänsä ja tuhoaa mikrobin pumppaamalla sitä ympäröivän kalvon sisälle pH:ta laskevia vetyioneita
  4. kalvon sisäpuolen pH:n laskun seurauksena eräät entsyymit aktivoituvat ja alkavat hajottaa mikrobin proteiineja, nukleiinihappoja ja muita rakenteita.

Komplementti

Komplementti on luontaisen immuunijärjestelmän osa, joka koostuu joukosta veressä ja kudosnesteissä esiintyviä taudinaiheuttajia tunnistavia ja tuhoavia proteiineja. Komplementin proteiinit toimivat tavallaan ketjureaktiona, jossa ensimmäisen proteiinin aktivointi johtaa seuraavan aktivoitumiseen, joka edelleen aktivoi kolmannen proteiinin jne. Kun tämä ketjureaktio käynnistyy, sitä on vaikea pysäyttää. Se myös kasvaa edetessään tehokkaammaksi, sillä jokainen aktivoituneista proteiineista kykenee aktivoimaan useita seuraavan vaiheen proteiineja.

Klassinen aktivaatio

Bakteerin pinnalla on tunnistettu antigeeni, johon immunoglobuliini on kiinnittynyt. Immunoglobuliinin FC-osaan kiinnittyy C1q-entsyymi, johon taas kiinnittyy C1r- ja C1s- entsyymit. Komplementin ensimmäinen entsyymi C1 muodostuu siis osista C1q, C1r:t ja C1s:t. Osat aktivoivat toisiaan ja syntyy C1. Tämän rakenteen säilyttämiseksi tarvitaan Ca2+-ioni.

C1 pilkkoo C4→ C4a ja C4b. C4b kiinnittyy bakteerin pinnalle Mg2+-ionin avulla. C1 pilkkoo myös C2-→ C2a ja C2b. C2b kiinnittyy C4a:n. Näin muodostuu C3-ja C5-konvertaasi eli aktiivinen entsyymi, joka pilkkoo C3 ja C5.

C4a/C2b-entsyymi siis pilkkoo C3→ C3a ja C3b. C3b sitoutuu bakteerin pinnalle ja siihen liittyy C5. C4a/C2b-entsyymi pilkkoo liittyneen C5-→ C5a ja C5b.

C5b kiinnittyy bakteerin pinnalle ja houkuttelee sinne C6, C7, C8 ja C9:t. Nämä muodostavat MACin (engl. Membrane Attack Complex) eli reiän bakteerin solukalvoon. Tästä seuraa lyysis eli bakteerin tuhoutuminen.

Komplementin klassisen reitin aktivoivat siis immunoglobuliinit, joista voimakkaimpia ovat IgG1, IgG3 ja IgM. Myös immunokompleksit, DNA-histonikompleksit ja C-reaktiivinen proteiini (CRP) aktivoivat reittiä.

Lähde: Wikipedia

Hankittu immuunijärjestelmä ja sen toiminta

Hankitun immuunijärjestelmän spesifinen tunnistuskyky perustuu siihen, että lymfosyyttien solukalvolla olevat reseptorit ovat patogeenejä tunnistavilta osiltaan hyvin monimuotoisia. Tietyn antigeenin ilmaannuttua elimistöön, vain ne lymfosyytit aktivoituvat, joiden solukalvolla oleva reseptori tunnistaa kyseisen antigeenin.

Hankittu immuniteetti tunnistaa mikrobit yksittäisinä spesifeinä lajeina niissä olevien yksityiskohtaisten ja yksilöllisten rakenteiden perusteella. Hankittu immuniteetti on immuunivasteen kannalta täsmällisempi kuin luontainen immuunijärjestelmä, mutta molemmat immuunijärjestelmät tukevat ja täydentävät toisiaan.

Immunologinen muisti

Immuunipuolustuksen toimivuuden kannalta tärkeää on tehokas puolustautuminen toistuvasti elimistöön pyrkiviä taudinaiheuttajia vastaan. Käytännössä tämä tapahtuu immunologisen muistin avulla: immuunijärjestelmä muistaa elimistöön aiemmin tunkeutuneet patogeenit ja mikäli sama mikrobi kohdataan uudelleen, immunologinen reaktio käynnistyy nopeasti ja on paljon tehokkaampi kuin ensimmäisellä kerralla.

Kun patogeeni pääsee elimistöön ensimmäistä kertaa, muodostuvaa immunologista reaktiota kutsutaan primaarivasteeksi. Saman patogeenin tunkeuduttua elimistöön uudelleen primaarivasteen jälkeen, immunologinen reaktio on sekundaarivaste, jolloin immuunivaste käynnistyy nopeammin ja poikkeaa primaarivasteesta myös mm. erittyvien vasta-aineiden tyypin osalta. Sekundaarivasteen taustalla on muistisoluiksi kutsutun solutyypin kehittyminen.

Kun humoraalisen immuunivasteen käynnistyessä B-lymfosyyteistä kypsyy plasmasoluja, osa niistä muuntuu samanaikaisesti muistisoluiksi. Muistisoluilla on pinnallaan saman antigeenin tunnistava reseptori, mutta sen sijaan, että ne poistuisivat imusolmukkeista verenkiertoon ja edelleen tulehduspaikalle, ne jäävät imukudokseen. Muistisolut ovat pidemmälle kypsyneitä kuin naiivit B-solut, ja tämän vuoksi ne pystyvät käynnistämään sekundaarivasteen tehokkaasti siinä tapauksessa, että sama antigeeni ilmestyy uudestaan imusolmukkeeseen APC-solujen mukana.

T- ja B-lymfosyyttien toiminnan erot

B-lymfosyytit (B-solut) tunnistavat solunulkoisessa tilassa vapaina (liukoisina) olevia antigeenejä B-solun ulkokalvoon kiinnittyneen B-solureseptorina toimivan immunoglobuliinimolekyylin avulla. B-solut osallistuvat vasta-ainevälitteiseen immuniteettiin.

T-lymfosyytit tunnistavat vain sellaisia antigeenejä, jotka ovat kiinnittyneet johonkin elimistön omaan proteiiniin. Näitä T-solujen toiminnan kannalta välttämättömiä elimistön omia proteiineja kutsutaan MHC-molekyyleiksi, ja ne jaetaan kahteen pääluokkaan: MHC I ja MHC II.

T-solujen tyypit määräytyvät sen mukaan, kumpaan MHC-tyyppiin sitoutuneita antigeenejä ne osaavat tunnistaa.

  • Sytoksiset T-solut tunnistavat antigeenin osana MHC I-kompleksia. Sytoksiset T-solut voidaan tunnistaa solun pinnalla olevan CD8-proteiinin avulla (CD8+).
  • Auttaja T-solut tunnistavat MHC II-molekyyliin kiinnittyneen antigeenin. Auttaja-T-solut eroavat sytoksisista T-soluista, sillä niiden pinnalla on CD4-proteiinia (CD4+).

T-solut (eli T-lymfosyytit)

T-lymfosyytti on valkosolun eli leukosyytin alatyyppi; T-lymfosyytti on imusolu, jolla on keskeinen merkitys soluvälitteisessä immuunipuolustuksessa.

T-solut erotetaan muista lymfosyyteistä, kuten B-soluista ja luonnollisista tappajasoluista (NK cells) T-solun pinnalla olevan T-solureseptorin (TCR) avulla. Nimitys T-solu tulee kateenkorvaa tarkoittavasta sanasta: thymus. Suurin osa T-soluista kehittyy kateenkorvassa.

T-solureseptorit (TCR)

T-lymfosyyttien pinnalla on tunnusomainen T-solureseptori, jonka tehtävä on tunnistaa antigeenin pilkkoutunut peptidifragmentti MHC-molekyylien antigeeniä-esittelevän-solun (APC) pinnalla.

T-solureseptorit sisältävät sekä muuttumattomia, että muuttuvia alueita. Kaikki T-solureseptorit sisältävät TCR-CD3-kompleksin, mutta T-solureseptorin muuttuva alue määrittelee sen, mihin antigeeniin erityinen T-solu voi reagoida.

CD4+ auttaja-T-solujen pinnalla on T-solureseptori, joka on herkkä luokan II MHC-proteiineille. Näitä luokan II MHC-proteiineja esiintyy yleensä vain spesifien antigeeniä-esittelevien-solujen (APC) pinnalta.

CD8+ sytoksisten-T-solujen pinnalla on reseptori, joka osaa tunnistaa luokan I MHC-proteiineihin kiinnittyneitä antigeenejä.

Antigeeniä-esittelevät-solut (APC) ovat pääsääntöisesti dendriittisoluja, makrofageja tai B-soluja. Dendriittisolut ovat ainoa soluryhmä, joka esittelee aina luokan II MHC-proteiineja.

T-solureseptorin rakenne

T-solujen solureseptorit muodostuvat kahdesta erillisestä glykoproteiiniketjusta. T-solujen reseptoreista n. 95 % muodostuu TRA:n ja TRB:n koodaamista alfa- ja beetaketjuista ja n. 5 % T-solureseptoreista muodostuu gamma- ja deltaketjuista, joita koodaa TRG ja TRD.

Kaikilla T-solujen alaryhmillä on oma tehtävänsä osana toimivaa immuunijärjestelmää. Suurin osa ihmisen T-soluista on T-solureseptorien alfa- ja beeta-proteiiniketjurakenteen mukaan nimetty alfa-beeta-T-soluiksi (αβ T cells), eli niiden solureseptorit muodostuvat yhdestä alfa- ja yhdestä beeta-ketjusta. Alfa-beeta-T-solut toimivat osana adaptiivista immuunijärjestelmää.

Erikoistuneiden gamma-delta-T-solujen T-solureseptorit muodostuvat yhdestä gamma- ja yhdestä deltaketjusta. Gamma-delta-T-soluja on lähinnä suoliston limakalvojen lymfosyyteissä, eli ne ovat tavallisesti osa intraepiteelilymfosyyttejä (IEL).

Gamma-delta-T-solujen reseptorit ovat muuttumattomia, mutta ne voivat tehokkaasti esitellä antigeenejä muille T-soluille. Niitä pidetään osana luontaista immuunijärjestelmää (innate immune system).

T-solujen tyypit

Efektori-T-solut

Efektori-T-solujen kategoria ovat laaja, sillä se sisältää useita T-solutyyppejä, kuten auttaja-, tappaja- ja säätelijä T-solut.

T-auttaja-solut

T-auttaja-solut (Th) auttavat muita valkosoluja immunologisissa prosesseissa, kuten B-solujen erikoistumisessa plasmasoluiksi ja muisti B-soluiksi sekä sytotoksisten T-solujen ja makrofagien kehityksessä ja aktivaatiossa.

Th-solut aktivoivat muita T-soluja erittämällä solujen välisen viestinnän mahdollistavia sytokiinejä ja näin Th-solut säätelevät tai vaimentavat immuunivastetta.

Täysin kehittyneet T-auttaja-solut tunnetaan myös (positiivisina) CD4+ T-soluina, koska niiden pinnalla on CD4-proteiinia.

CD4+ T-solujen reseptoreilla on herkkyys luokan II MHC-proteiineille. CD4-proteiineja on mukana T-solujen kateenkorvassa tapahtuvassa kehityksessä (maturaatio), ja niiden avulla CD4+ T-solujen herkkyys määräytyy luokan II MHC-proteiineille.

T-auttaja-solujen aktivaatio tapahtuu luokan II MHC-molekyylien antigeenejä-esittelevien solujen (APC [antigen-precenting-cell]) pinnalla esittelemien antigeenipeptidien avulla.

Kun T-auttaja-solut aktivoituvat, ne jakautuvat nopeasti ja erittävät sytokiinejä, jotka säätelevät ja auttavat aktiivista immuunivastetta. Immuunijärjestelmää ohjaavat sytokiinit ovat proteiinirakenteisia solujen välisen viestinnän välittäjäaineita, jotka voidaan edelleen jakaa toimintansa perusteella viiteen pääryhmään:

  • tuumorinekroositekijät
  • interferonit
  • interleukiinit
  • hematopoieettiset kasvutekijät
  • muut kasvutekijät

T-auttaja-solujen merkitys käytännössä

T-auttaja-solujen merkitystä voidaan havainnollistaa HIV:lla, joka infektoi ensisijaisesti CD4+ auttaja-T-soluja. HIV:n myöhemmissä vaiheissa toimivien CD4+ T-solujen puutoksen seurauksena on AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome).

MHC (major histocompatibility complex)

MHC on yksi eniten tutkituista genomin alueista, koska sen lokus-variantit assosioituvat vahvasti autoimmuunitauteihin, infektioihin sekä moniin tulehduksellisiin sairauksiin. Lue aihetta sivuava tutkimus tästä >>

MHC-proteiinit ovat MHC-geeniperheen koodaamia solujen solupinnan glykoproteiineja, jotka toimivat immunologisessa puolustuksessa sitoen antigeeninä toimivan proteiinin pilkkoutumisen seurauksena syntyneitä peptidifragmentteja ja kuljettaen niitä antigeeniä esittelevän solun (APC) pinnalle, jossa ne esitellään T-soluille yhdessä muiden stimulatoristen signaalien kanssa.

Tämän seurauksena aktivoituneet efektori-T-solut tunnistavat saman peptidi-MHC-kompleksin kohdesolunsa pinnalla, mikä voi sytoksisten T-solujen tapauksessa olla mikä tahansa infektoitunut elimistön solu, auttaja-T-solujen tapauksessa B-solu, sytoksinen T-solu, infektoitunut makrofagi tai dendriittisolu itse. (Lähde: Solunetti)

MHC-proteiineihin sitoutuvat antigeenit ovat aina lyhyitä peptidejä. Luokan I MHC-proteiineihin kiinnittyvät peptidit voivat olla 8-10 aminohapon mittaisia, kun taas luokan II MHC-peptideissä on jopa 25 aminohapon mittaisia peptidejä.

  • Peptidit ovat proteiineja pienempiä, tavallisesti alle viidestäkymmenestä aminohaposta koostuvia aminohappoketjuja
  • Proteiinit ovat isoja molekyylejä, jotka tavallisesti koostuvat vähintään viidestäkymmenestä aminohappotähteestä, mutta ne voivat koostua jopa yli tuhannesta aminohappotähteestä
  • Aminohapot ovat proteiinien rakenteen perusosia
  • Proteiineissa aminohapot sitoutuvat toisiinsa kovalenttisin amidi- eli peptidisidoksin
  • Entsyymit ovat proteiineja, jotka katalysoivat kemiallisia reaktioita
image_pdfimage_print
Updated: 28/05/2017 — 10:01
Ruokasota © Sami Raja-Halli 2014 Frontier Theme