Ketogeeninen ruokavalio syövän terapiana

Hae-Yun Chung, Yoo Kyoung Park

Disclaimer

Ketogeeninen ruokavalio ei ole maaginen enkelihoito, joka parantaa kaikki sairaudet. Sen terapeuttinen hyöty perustuu siihen, että KD minimoi sokereiden tarpeen käyttämällä sokerin sijaan rasvaa energian ensisijaisena lähteenä. Kroonisesti korkea verensokeri ja veren korkea insuliinipitoisuus altistavat monille sairauksille. Hiilihydraattien rajoittaminen auttaa elimistöä korjaamaan korkeiden sokeri- ja insuliinipitoisuuksien aiheuttamia vaurioita.

En väitä, että ketogeeninen ruokavalio parantaa syövän. Sellainen väite olisi julkeaa liioittelua, koska parantumisesta ei voi antaa takeita. Tutkimusten perusteella on vahvaa näyttöä siitä, että ketogeeninen ruokavalio parantaa syövän ennustetta. Ketogeeninen ruokavalio hidastaa syöpäsolujen kasvua ja lisääntymistä. Se vahvistaa immuunijärjestelmää, tehostaa aineenvaihduntaa ja hillitsee matala-asteista tulehdusta.

Ketogeenisen ruokavalion metaboliset hyödyt syöpien ja monien muiden sairauksien terapiana on laajasti tunnustettu ja osoitettu useissa tutkimuksissa. Tieteellinen näyttö ketogeenisen ruokavalion metabolisista hyödyistä lisääntyy jatkuvasti. Avaan joitain aihetta käsitteleviä tutkimuksia ja selitän, mihin ketogeenisen ruokavalion terapeuttiset hyödyt perustuvat. Ketogeenistä ruokavaliota on käytetty vuosisadan ajan lääkeresistentin epilepsian kohtausten ehkäisyyn. Hiljattain saatiin näyttöä, jonka mukaan niukasti hiilihydraatteja sisältävä ketogeeninen ruokavalio voi toimia lääkehoitoja vahvistavana terapiana Alzheimerin ja Parkinsonin tautien sekä eräiden syöpien hoidossa.

Ketogeeninen ruokavalio vaikuttaa selektiivisesti syöpäsolujen näännyttämiseen estämällä niiden glukoosin ottoa, vaikuttamalla mTOR-signalointireittiin ja sotkemalla pahanlaatuisten solujen energiametaboliaa.

Ketogeenisen ruokavalion mahdollisia terapeuttisia etuja:

  • hillitsee matala-asteista tulehdusta ja oksidatiivista stressiä

  • vahvistaa immuunijärjestelmää

  • tehostaa aineenvaihduntaa ja solujen sisäistä signalointia

  • lisää kehon antioksidanttien, kuten superoksidaasidismutaasin tuotantoa

  • laihduttaa tehokkaasti; lihavuus on syöpien itsenäinen riskitekijä

  • laskee veren sokeri- ja insuliinipitoisuutta

  • parantaa veren lipidiarvoja

  • lisää solujen insuliinisensitiivisyyttä ja vähentää insuliiniresistenssiä

  • lisää glutamaatin synteesiä GABA:ksi

  • vähentää stressihormoni kortisolia

  • muttaa elimistön metabolian sokeripolttoisesta rasvapolttoiseksi

  • käynnistää soluja puhdistavan ja kuona-aineita kierrättävän autofagian

  • syöpäsolut ovat riippuvaisia glukoosista ja glutamiinista

  • tuumorisolut eivät saa energiaa ketoaineista tai vapaista rasvahapoista

  • KD estää mTOR signalointireitin

  • hillitsee insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF 1) tuotantoa


Syöpäsolut tarvitsevat ravinnoksi glukoosia ja/tai glutamiinia

Ketogeenisen ruokavalion tarkoitus on näännyttää syöpäsoluja nälkään. Ajatus on, että syöpäsolut eivät elä ilman glukoosia tai glutamiinia, eivätkä voi käyttää ketoaineita ja vapaita rasvahappoja energian tuotantoon, kuten melkein kaikki elimistön terveet solut.

Puutteellinen ravinnonsaanti hillitsee ketogeenisellä ruokavaliolla syöpäsolujen aggressiivista kasvua ja lisääntymistä. Ketogeenisen ruokavalion noudattaminen ei kuitenkaan todennäköisesti paranna syöpää. Se voi hidastaa syövän pahenemista eräiden metaboliareittien välityksellä.

Ravintoon perustuvat terapiat kompastuvat herkästi siihen, että syöpäsolut osaavat tuottaa energiaa glukoosin lisäksi myös glutamiinista, joka on eräs yleisimmistä aminohapoista. Pelkkä sokereiden saannin rajoittaminen ei riitä tukahduttamaan syöpäsoluja.

Glutamiinia saa monista arkisista ravintoaineista (liha, kala, munat, monet raa’at vihannekset, palkokasvit jne,..). Glutamiini ei kestä kypsennystä, joten kypsennetyt ruoat eivät juurikaan lisää kehon glutamiinitasoja, mutta koska keho tarvitsee glutamiinia, se valmistaa sitä itse.

Glutamiini on määrällisesti kehon yleisin aminohappo. Elimistö käyttää sitä mm. lihaskunnon ylläpitämiseen. Glutamiini voi toimia glukoneogeneesin lähtöaineena ja solujen polttoaineena. Glutamiini myös ylläpitää suoliston terveyttä ja nopeuttaa lihasten palautumista rasituksesta.

Jos soluille tarjotaan energian lähteiksi ketoaineita ja vapaita rasvahappoja, glutamiinin synteesin tarve todennäköisesti vähenee. Tämä voi olla yksi syöpäsolujen kasvua ja leviämistä hillitsevä mekanismi.

Solut osaavat valmistaa glutamiinia mm. glutamaatista ja ammoniakista. Ketogeeninen ruokavalio lisää glutamaatin synteesiä gamma-aminovoihapoksi (GABA), mikä teoriassa voisi vähentää glutamaatin biosynteesiä syöpäsoluja ruokkivaksi glutamiiniksi.

Hermostoa rauhoittava gamma-aminovoihappo on hormoni ja glutamaatin vastavaikuttaja. Ketogeeninen ruokavalio laskee stressihormoni kortisolin eritystä. Myös tämä metabolinen reitti voi tuottaa myönteisen vasteen kamppailussa syöpäsoluja vastaan. Solutasolla KD lisää elimistön valmistamien antioksidanttin, kuten superoksidaasidismutaasin tuotantoa. Tämä voi vaimentaa syövän leviämiselle otollista matala-asteista tulehdusta ja oksidatiivista stressiä.

Lähes kaikki terveet solut veren punasoluja paitsi voivat hyödyntää ketoaineita ja/tai vapaita rasvahappoja energianlähteenä. Tuumorisolut saavat energiaa vain glukoosista ja glutamiinista.

Veren glukoosipitoisuuden laskiessa haiman erittämän insuliinin pitoisuus verenkierrossa vähenee. Insuliini on elimistölle välttämätön anabolinen hormoni, mutta korkea insuliinipitoisuus eli hyperinsulinemia assosioituu vahvasti moniin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin, aikuistyypin diabetekseen sekä syöpiin (tutkimuksia insuliinin ja syövän yhteydestä: a, b, c, d, e). On näyttöä siitä, että syöpäsolut voivat valjastaa insuliinin kuljettamaan niille energiaa.

”Endogenous hyperinsulinemia has been proposed as one of the causal factors contributing to the association between obesity, diabetes, and increased cancer risk and mortality. Previous studies have examined the mechanisms through which hyperinsulinemia promotes cancer progression, but it is not understood how hyperinsulinemia contributes to cancer incidence. Disruption of cell polarity is an early event in epithelial cancers, and cells that lose polarity are usually eliminated through tumor-suppressive cell competition. Sanaki and colleagues used Drosophila with scrib (scribble planar cell polarity protein) mutant cell clones in the eye disc to understand the mechanisms underlying tumor-suppressive cell competition. They discovered that hyperinsulinemia gives epithelial cancer cells a competitive advantage. – Hyperinsulinemia and insulin receptor signaling allow cancer cells to evade cell competition.

Glukagoni ja katabolinen aineenvaihdunta

Rasvaan perustuva ketogeeninen aineenvaihdunta lisää glukagonin (katabolinen hormoni) eritystä. Glukagonia erittyy haiman alfasoluista verensokerin laskiessa.

Yksinkertaistettuna anabolinen (insuliinin ohjaama) aineenvaihdunta rakentaa yksinkertaisemmista molekyyleistä monimutkaisempia molekyylirakenteita (proteiineja, sokerivarastoja ja rasvakudosta), kun katabolinen aineenvaihdunta puolestaan purkaa monimutkaisempia molekyylejä yksinkertaisemmiksi. Insuliini ja insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 vaikuttavat syöpään.

Glukagoni purkaa sokeri- ja rasvavarastoja energiakäyttöön. Glykogeenien tyhjennyttyä lipolyyttiset hormonit alkavat purkaa rasvasolujen sisältämiä triglyseridejä energiakäyttöön.

Glukagoni saa aineenvaihdunnan purkamaan ja polttamaan varastoitua energiaa (läskiä). Muiden lipolyyttisten hormonien kanssa glukagoni käynnistää rasvasolujen lipogeneesiin, jossa triglyseridit puretaan vapaiksi rasvahapoiksi ja glyseroliksi verenkiertoon. Niistä elimistö voi tuottaa energiaa (betaoksidaatio) ja energiaravinteita (ketogeneesi ja glukoneogeneesi).

Rasvakudos toimii kuin itsenäinen elin vaikuttamalla kylläisyyshormoni leptiinin erityksen lisäksi tulehduksellisten sytokiinien eritykseen, mikä ylläpitää syövälle otollista matala-asteista tulehdusta.

Lihavuus on itsenäinen syövälle altistava riskitekijä, joka lisää syöpäkuolleisuutta. Matala-asteista tulehdusta ylläpitävän rasvakerroksen haihduttaminen ketogeenisellä ruokavaliolla laihduttaa, parantaa veren rasva- ja sokeriarvoja sekä verenpainetta. KD lisää solujen insuliinisensitiivisyyttä, hillitsee matala-asteista tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Insuliiniresistenssi auttaaa syöpäsoluja kaappaamaan verestä glukoosia.

Näiltä osin on runsaasti hyvin perusteltua ja uskottavaa evidenssiä, että ketogeeninen ruokavalio voi parantaa syövän ennustetta.

Hiilihydraattien saannin rajoittamisella glukoosin määrää ei voi täysin nollata, koska elimistö tarvitsee glukoosia ja valmistaa sitä tarpeen mukaan glukoneogeneesissä itse mm. veren punasoluille. Elimistö tarvitsee myös glutamiinia, jota solut valmistavat tarvittaessa.

Kaikki eivät kuitenkaan ketogeenisen ruokavalion hyötyihin usko. Osa tutkijoista suhtautuu ketogeeniseen ruokavalioon hyvin kriittisesti. He perustelevat kriittistä kantaansa sillä, että ketogeeninen ruokavalio voi laukaista ja ylläpitää kakeksiaa, eli sairaalloista laihtumista. Tästä syystä ruokavalioterapian aloittamisesta on hyvä keskustella hoitavien lääkäreiden ja onkologien kanssa.

Kakeksia tarkoittaa vaikeasta sairaudesta tai ravinnon puutteesta aiheutuvaa kuihtumista, väsymistä, lihaskudoskatoa, vaikeaa aliravitsemusta ja laihtumista. Mahdollisia tilaan johtavia sairauksia ovat krooniset infektiot ja syövät.

Tämän tutkimuskatsauksen aineistoon on koottu vuosien 1985 ja 2017 välillä tehtyjä kontrolloituja ihmistutkimuksia. Tutkimuskatsauksessa analysoitiin 10 kriteerit täyttävää tutkimuspaperia. Katsaus koottiin syöpäpotilaiden ihmiskokeiden tuloksista ja se tarkasteli ketogeenisen ruokavalion käyttökelpoisuutta syöpäpotilaiden hoitoa tehostavana ravintoterapiana.

Tulokset osoittivat potilaiden painon ja antropometristen muutosten sekä seerumin veriprofiilien paranemista. Ketogeenisellä ruokavaliolla elimistön laktaattipitoisuus laski. Merkittäviä muutoksia potilaiden elämänlaatua arvioivissa mittauksissa ei raportoitu.

Ketogeeninen ruokavalio on muita onkologisia hoitoja tehostava terapiavaihtoehto tietyissä syövän alatyypeissä, joiden tulokset näyttävät korreloivan elimistön metabolisen tilan kanssa, mutta tulokset eivät ole aivan kiistattomia ja johdonmukaisia. Siksi tämä aihe edellyttää lisätutkimuksia.

Johdanto

Ruokavalioon ja liikuntaan perustuvat interventiot ovat hyödyllisiä syöpään ja sen hoitoon liittyvien haittatapahtumien lieventämisessä. Ruokavalio- ja liikuntainterventiot näyttävät lisäävän syöpään sairastuneen odotettavissa olevaa elinaikaa [3].

Syövän aineenvaihduntaprosessit ovat monimutkaisia ja hyvin säänneltyjä. On yhä enemmän todisteita siitä, että ruokavalion mukauttamisesta voi olla runsaasti hyötyä hoidettaessa syöpää.

Runsaasti rasvaa, maltillisesti proteiineja ja niukasti hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio [4] tai energiaa rajoittava ruokavalio [5,6] tehostavat syöpään sairastuneen hoitoa. Ketogeeniseen ruokavalioon perustuva pätkäpaasto sekä niukkaenerginen ketogeeninen ruokavalio vaikuttavat hidastavan tehokkaasti syövän leviämistä. Joidenkin tutkimusten mukaan paasto ja pätkäpaasto ehkäisevät tehokkaasti syövän kehittymistä.

Kalorirajoituksen on havaittu vähentävän kasvua edistävää signalointia laskemalla väliaikaisesti glukoosipitoisuutta ja hillitsemällä insuliinin kaltaista kasvutekijää 1 (IGF 1), joka assosioituu vahvasti ikääntymiseen ja syöpään [7].

Molekyylireittien manipulointi kalorirajoituksella tehostaa syöpäsolujen altistumista sytotoksiselle sädehoidolle ja kemoterapialle muun muassa rintasyövän hoidossa. Monet syöpäpotilaat eivät kuitenkaan jaksa noudattaa kaloreiden rajoittamista.

Perinteinen ketogeeninen ruokavalio ei rajoita ravinnosta saatavan energian määrää. Viime aikoina hyvin vähäkalorisen ketogeenisen ruokavalion (VLCKD) ja niukasti hiilihydraatteja sisältävän pätkäpaaston noudattamisen terveyshyödyistä on saatu paljon uutta tietoa. Ketogeenisen ruokavalion tarkoitus on käynnistää energianlähteiksi kelpaavien ketoaineiden (asetoasetaatin, asetonin ja betahydroksibutyraatin) tuotanto ketogeneesissä.

Niukka energiansaanti ja ketoosi käynnistävät solujen puhdistus- ja kierrätysjärjestelmän, eli autofagian. Autofagia tehostaa solujen energiansaantia ja terveyttä kierrättämällä soluihin kerääntyneitä kuona-aineita, kuten vaurioituneita ja keskeneräisiä proteiiniketjuja energiaksi ja uusiksi soluelimiksi. Autofagiaa tutkitaan syövän hoitona.

Ketoosin käynnistämisen tarkoituksena on vähentää syöpäsolujen tarvitseman glukoosin määrää elimistössä tuottamalla elimistön terveille soluille energiaksi kelpaavia ketoaineita ja vapaita rasvahappoja, joita syöpäsolut eivät voi käyttää energianlähteinä.

Vander Heiden et al. [8] havaitsivat, että pahanlaatuiset kasvaimet käyttävät huomattavan suuria määriä glukoosia ympäröivään kudokseen verrattuna ja tuottavat lopulta laktaattia aerobisen glykolyyttisen reitin kautta.

Glukoosin saatavuuden rajoittaminen voi vähentää syöpäsolujen energiantuotantoa ja siten hidastaa syövän leviämistä [9].

Tapaus glutamiini

Aminohappo glutamiini on vähemmän tunnettu ravintoaine, joka vaikuttaa syöpäsolujen kasvuun.

Glutamiini on ehdollisesti välttämätön aminohappo, jota käytetään laajalti ravintolisänä, erityisesti sen immunomoduloivan roolin vuoksi. Glutamiinilla on useita biologisia toimintoja, kuten solujen lisääntyminen, energiantuotanto, glykogeneesi, ammoniakkipuskurointi ja happo-emästasapainon ylläpito.

Glutamiini ehkäisee lihassolujen väsymistä. Tärkeimmät väsymyksen syyt ovat: protonien kertyminen lihassoluihin, energialähteiden (esim. Fosfokreatiinin ja glykogeenin) ehtyminen, ammoniakin kertyminen vereen ja kudoksiin, oksidatiivinen stressi, lihasvauriot ja muutokset välittäjäaineiden synteesissä, kuten serotoniinin lisääntyminen ja dopamiinin väheneminen.

Glutamiini voi viivästyttää väsymystä useilla mekanismeilla: (i) se on yksi yleisimpiä glykogeenisiä aminohappoja, jolla on merkittävä vaikutus sitruunahappokierron anapleroosiin ja glukoneogeneesiin, (ii) glykogeenisyntaasin aktivaatio (glutamiinia pidetään glykogeenisynteesin suorana stimulaattorina), (iii) glutamiini on tärkein myrkytön ammoniakkipuskuri (se sitoo ammoniakkia) välttäen tämän metaboliitin kertymistä, (iv) glutamiini liittyy myös lihasvaurioiden korjaamiseen ja sitä pidetään epäsuorana antioksidanttina muun muassa stimuloimalla glutationisynteesiä.

Vuonna 1955 Harry Eagle teki yllättävän löydön laboratoriossa kasvatetuista syöpäsoluista. Hän havaitsi, että syöpäsolut tarvitsivat hyvin suuria määriä glutamiinia. Ilman glutamiinia syöpäsolut lopettivat kasvun ja lopulta kuolivat huolimatta kaikista muista syöpäsoluihin vaikuttavista tunnetuista tekijöistä.

Glutamiini on aminohappo. Se on yksi kahdestakymmenestä molekyylistä, joista solut kokoavat proteiineja. Glutamiini sisältää runsaasti typpeä ja se voidaan hajottaa luovuttamaan typpi muiden molekyylien, kuten DNA:n rakentamiseen. Syöpäsolujen riippuvuus glutamiinista on pitkään tunnettu potentiaalisena syövän ”Akilleen kantapäänä”.

”Solut ovat riippuvaisia glutamiinista monella tavalla”, kertoo Natasha Pavlova, biokemisti, joka tutkii syövän aineenvaihduntaa MSK:n laboratoriossa Sloan Kettering -instituutissa. ”Se ei ole vain mukana DNA-nukleotidien ja muiden molekyylien tuotannossa, vaan se vaikuttaa myös muiden aminohappojen soluun tuontiin.”

Vaikuttamalla syöpäsolujen glutamiinin saantiin syövän etenemistä voi hidastaa. Ongelma on, että terveet solut tarvitsevat myös glutamiinia. Siksi lääkkeet, jotka vaikuttavat glutamiinin pitoisuuksiin elimistössä, ovat liian vaarallisia käytettäväksi syöpähoitona.

Samalla kun tutkijat oppivat lisää siitä kuinka syöpäsolut käyttävät glutamiinia, he toivovat löytävänsä uusia tapoja kohdistaa syöpähoito syöpäsolujen erityiseen glutamiiniriippuvuuteen selektiivisesti säästämällä elimistön terveitä soluja.

Glutamiini on välttämätön ei-välttämätön aminohappo

Glutamiini on teknisesti ei-välttämätön aminohappo. Toisin kuin välttämättömät aminohapot, joita solut eivät osaa itse valmistaa ja joita meidän on saatava ravinnosta, solut voivat helposti syntetisoida glutamiinia muista lähtöaineista, kuten glutamaatista ja ammoniakista.

Glutamiinin ominaisuudet tekevät siitä ainutlaatuisen aminohapon. ”Glutamiinissa on erityistä se, että kaikki muut ei-välttämättömät aminohapot voidaan tehdä glutamiinista, mutta välttämättömät aminohapot eivät voi korvata glutamiinia”, Dr. Pavlova selittää.

Glutamiini on tärkeä useille biokemiallisille reiteille, joita syöpäsolut hyödyntävät uusien soluosien rakentamiseen. Syövän tarve glutamiinille on niin suuri, että eräät syöpää aiheuttavat onkogeenit vaikuttavat siihen, kuinka paljon solut ottavat ja tuottavat glutamiinia.

MYC-geeni, vahvistaa syöpää lisäämällä syöpäsolujen tasaista pääsyä glutamiinivarastoon. Solut, joissa on monistettu MYC-geeni, muodostavat enemmän entsyymiä, joka syntetisoi glutamiinia loppupään tuotteiksi. Tällaiset solut ovat olennaisesti riippuvaisia MYC-monistuksesta.

Natasha Pavlova kertoo, että solut ovat riippuvaisia glutamiinista monin tavoin. IDH1- ja IDH2-geenien mutaatiot, jotka muuttavat sitä, miten glutamiinituotteita käytetään solussa, ovat yleisiä tietyntyyppisissä aivosyövissä ja leukemiassa.

Korkea glutamiinin kysyntä tarkoittaa, että sen tarjonta kasvaimen sisällä on melko vähäistä. Syöpäsolut onnistuvat kuitenkin kasvamaan kasvaimen sisällä. Tämä viittaa siihen, että soluilla on vaihtoehtoisia tapoja korvata ja täydentää glutamiinitarjontaa: glukoosi. Tri Pavlovan kollegat Thompsonin laboratoriosta ja yhteistyökumppanit Princetonin yliopistosta ja New Yorkin yliopistosta (NYU) ovat havainneet, että syöpäsolut voivat ryöstää niitä ympäröivien terveiden solujen ravintoaineita omaan käyttöön.

Kohdennettu deprivaatio ja mTOR-signalointi

Rapamysiinin nisäkäskohde (mTOR) säätelee solujen lisääntymistä, autofagiaa ja apoptoosia (ohjattua solukuolemaa) osallistumalla moniin solujen signalointireitteihin.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että mTOR-signalointireitti liittyy myös syöpään, niveltulehdukseen, insuliiniresistenssiin, osteoporoosiin ja moniin muihin sairauksiin. Tuumorissa usein aktivoituva mTOR-signalointireitti ohjaa geenien transkriptiota ja proteiinisynteesiä solujen lisääntymisen ja immuunisolujen erilaistumisen säätelemiseksi, mutta sillä on myös tärkeä rooli kasvaimen aineenvaihdunnan säätelijänä.

Ketogeeninen ruokavalio estää mTOR-reitin signalointia. mTOR, joka on fosfatidyyli-inositolikinaasiin liittyvän proteiinikinaasiperheen jäsen, on tärkeä säätelijä ravintoaineiden saatavuudessa ja keskeinen välittäjä solun kasvumekanismissa insuliinin, insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 (IGF 1) ja muiden kasvu-tekijäsignaaleiden välillä. mTOR-signalointireitin tukahduttaminen auttaa ymmärtämään ketogeenisen ruokavalion metabolisia ja terapeuttisia vaikutuksia.

Syöpäsolut ovat ravinnon hankinnassa hyvin sopeutumiskykyisiä. Vaikka syöpäsolujen joustavuus ravinnonlähteiden suhteen on heikko, glutamiinin rajoittaminen on äärimmäisen vaikea toteuttaa käytännösssä.

On olemassa muita mahdollisia lähestymistapoja. Yksi on estää glutamiinin tuonti tuumorisoluihin kohdentamalla lääkehoito proteiinikuljettajiin. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että proteiinikuljettaja, jota kasvainsolut käyttävät glutamiinin tuontiin, eroaa normaalien solujen käyttämästä ja että tätä kuljettajaa on enemmän tuumorisoluissa. Nämä syöpäspesifiset kuljettajat voivat olla hyvä kohde lääkkeille.

Syöpäsolujen riippuvuus glutamiinista voi myös toimia perustana terapioiden räätälöimiseksi. Yksi glutamiinista riippuvainen aminohappotuote on glutationi. Tämä tärkeä antioksidantti hajottaa elimistöön päässeitä vaarallisia kemikaaleja ja reaktiivisia happilajeja (ROS).

”Glutationi voi kiinnittyä haitalliseen kemikaaliin tai molekyyliin ja ikään kuin liputtaa sen solusta poistettavaksi.

NYU:n tutkijat ovat osoittaneet, että eräät keuhkosyövän geneettiset mutaatiot ovat riippuvaisia glutationista. Glutationin häiritseminen (glutaminaasi-inhibiittoreiksi kutsuttujen lääkkeiden välityksellä) voi olla potentiaalinen keuhkosyövän hoitomenetelma. Useissa meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa näitä glutamiiniin vaikuttavia lääkkeitä yhdistetään immuunipisteen estäjien ja reseptorityrosiinikinaasi-signaloinnin estäjien kanssa. Jälkimmäiset vaikuttavat solusignalointiin ja kehottavat solua hankkimaan ravintoa ja kasvamaan.

Tri Pavlova suhtautuu kuitenkin varauksella ravintoterapian hyötyihin, koska glutamiinin määrään vaikuttaminen on hyvin vaikeaa. Hän muistuttaa, että pelkkä sokereiden rajoittaminen ei syöpää paranna.

© 2021 Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Yhteenveto tutkimuksista

Tässä tutkimuskatsauksessa seurattiin ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia 214 syöpäpotilaaseen. Suurin osa tutkimuksista oli interventiotutkimuksia lukuun ottamatta yhtä kohorttitutkimusta. Tutkimukseen osallistuvien ikä oli enimmäkseen 50-65. Kahdeksan kymmenestä tutkimusraportista toimitettiin Euroopan maista (Saksa ja Italia) ja kaksi Yhdysvalloista.

Ketogeenisen interventiohoidon kesto vaihteli 5 päivästä 2 vuoteen, ja tulosmittaukset keskittyivät pääasiassa painoon, kehon koostumukseen ja veriprofiiliin.

Yksi raportti mitasi elämänlaatua (QOL). Raportoidut ketogeenisen ruokavalion haittavaikutukset olivat suhteellisen lieviä (ummetus, jalkakrampit, ripuli jne.).

Lyhyissä interventiotutkimuksissa ketogeenistä ruokavaliota noudattaneilla ei todettu merkittäviä muutoksia tutkimusmarkkereissa, kuten painossa ja veren lipidiprofiilissa lukuun ottamatta laktaattipitoisuuden vähenemistä kasvainkudoksessa. (2 weeks in the study by Rossi-Fanelli et al.,(12); 1 week in the study by Fearon et al. (11); 5 days in the study by Schroeder et al.(16)).

Ketogeenisen ruokavalion pidempi noudattaminen; 8 viikkoa, ketogeeninen ruokavalio (normaali ateria + rasvaa sisältävä nestemäinen ruokavalio) vaikutti positiivisesti potilaiden energisyyteen ja painoon (13). Ketogeenistä ruokavaliota käytettiin tutkimuksessa esimerkiksi aliravituilla maha-suolikanavan syöpäpotilailla, joille oli kehittynyt syövän etäpesäkkeitä.

Syöpälääkkeiden biomarkkereiden arviointia ei mitattu useimmissa artikkeleissa lukuun ottamatta Jansenin ja Walachin tutkimusta (18); siinä havaittiin, että TKTL1, eli kasvaimen etenemiseen liittyvä markkeri väheni 2 vuoden ketogeenisellä ruokavaliolla.

Erityisesti Fine et al. ., (15) Rieger et al., (17) sekä Klement ja Sweeney (19) osoittivat, että ketoniruokavalio vaikutti merkittävästi painon laskuun. Nämä tulokset osoittivat, että toisin kuin johdonmukaiset ketogeeniset vaikutukset epilepsiapotilailla, ketogeeniset vaikutukset syöpäpotilailla eivät olleet johdonmukaisia tässä katsauksessa.

Ketogeenisen ruokavalion vaikutus eri syöpätyyppeihin

KETOGEENINEN RUOKAVALIO TERAPEUTTISENA STRATEGIANA

Viime aikoina ketogeeninen ruokavalio on nostettu vaihtoehdoksi syövän hoidossa sekä ihmisillä ja syöpähoitojen eläinmalleissa. Jotkut prekliinisistä tutkimuksista ovat osoittaneet ketogeenisen ruokavalion vähentävän kasvaimen kasvua ja parantavan selviytymistä pahanlaatuisen gliooman (21–23), eturauhassyövän (24–26), paksusuolisyövän (27) ja maha-suolikanavan syövän eläinmalleissa (28).

Vähäkalorinen ruokavalio, kuten paaston indusoima ketoositila tehostaa syöpäsolujen reaktiota kemoterapiaan ja parantaa joitain kemoterapian aiheuttamia sivuvaikutuksia normaaleissa kudoksissa (29).

Viime aikoina on julkaistu useita tapausraportteja. Ensimmäinen raportti saatiin vahvistetusta glioblastooman multiformista, jota hoidettiin tavanomaisella hoidolla yhdessä rajoitetun ketogeenisen ruokavalion kanssa; tapauksessa havaittu vaste viittasi kalorirajoitetun ketogeenisen ruokavalion potentiaalisiin hyötyihin (30).

Ketogeenistä ruokavaliota on tutkittu intensiivisesti Euroopan maassa, kuten Saksassa. Näissä tutkimuksissa potilaan fyysistä olotilaa parannettiin onnistuneesti. Kasvaimet kutistuivat ketogeenisellä ruokavaliolla (14).

Tässä käsitellyistä tutkimuksista puuttuu syöpätyypin, syövän sijainnin, syövän vaiheiden ja syövän hoidon kulku, joten tuloksia ei voida yleistää.

Ketogeeninen ruokavalio johtaa yleensä lisääntyneeseen laihtumiseen. Sairaalloinen laihtuminen aiheuttaa syöpäpotilaiden kohdalla huolta, mutta tässä katsauksessa havaitsimme, että ketogeenisellä ruokavaliolla ei ollut merkittäviä haitallisia vaikutuksia. Se voi johtua siitä, että tutkittavat olivat aikuisia, kun taas lasten pitkäaikainen ketogeeninen ruokavalio voi aiheuttaa munuaisvaurioita, kuten munuaiskiviä (31). Tässä katsauksessa ilmoitetut haittavaikutukset olivat ummetus, ripuli, uupumus jne.

Terveillä lihavilla aikuisilla, hiilihydraatteja rajoittavan ruokavalion ilmoitetut haittavaikutukset kuuden kuukauden jälkeen olivat matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL) tason nousu ja jonkin verran vapinaa ja levottomuutta (32).

Tässä katsauksessa kuvatuissa tutkimuksissa arvioitiin ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia syöpäpotilailla. Ainoastaan kymmenen tutkimusta analysoitiin, ja ominaisuudet ja tutkimuksen suunnittelu, ketogeeninen ruokavalio, tutkimuksen pituus, syöpätyyppi ja -vaihe sekä kasvainten sijainti olivat heterogeenisiä, mikä osaltaan johti puutteellisiin johtopäätöksiin. Tällä hetkellä on käynnissä ainakin 62 ketogeenisen ruokavalion vaikutuksia syöpään selvittävää tutkimusta.
Näistä 13 tutkimuksessa arvioidaan ketogeenistä ruokavaliota syöpähoitoa tehostavana terapiana.

Loppupäätelmiä ja ajatuksia

Katsauksen tavoite oli arvioida ketogeenisen ruokavalion toteutettavuutta ja soveltuvuutta syöpäterapiana sekä arvioida muuttujia, kuten vartalon koostumus, veriprofiilit ja QOL. Tämän tarkastelun perusteella saatiin lisää näyttöä siitä, että ketogeeninen ruokavalio on syöpäpotilailla turvallinen ja hyvin siedetty syöpähoitoja tehostava terapiavaihtoehto.

Jotta luotettavia päätelmiä ketogeenisen ruokavalion vaikutuksista syövän etenemiseen voidaan tehdä tarvitaan kuitenkin uusia pitkäkestoisia ruokavaliointerventioita, joissa huomioidaan syöpään liittyviä muuttujia ja biomarkkereita laajemmalti.

Johtopäätöksenä on, että ketoniruokavalion tehokkuus ja siedettävyys voi olla parempi eräissä syöpätyypeissä (parempi glioblastoomassa kuin mahasyövässä) .Ketogeenistä ruokavaliota voidaan käyttää turvallisesti syöpäpotilailla, jos sitä seurataan huolellisesti. On tärkeää luoda standardoitu ketogeeniseen ruokavalioon perustuva hoitoprotokolla.

Ketogeenisen ruokavalion arvellaan olevan tehokas syöpäterapia. Pelkästään ketogeenisen ruokavalion vaikutukset vaihtelevat syövän tyypistä riippuen, mutta ketogeenisen ruokavalion ja kemoterapian tai sädehoidon yhteisvaikutus on lupaava.

Toisaalta syöpäpotilaiden ketogeenisen ruokavalion kliinisten tutkimusten tulokset olivat kiistanalaisia. Tämä johtuu siitä, että tiukkoja ruokavalion rajoituksia, esimerkiksi ketonisuhdetta 2: 1 – 4: 1, ei voida jatkaa aikuisilla syöpäpotilailla.

Jos hiilihydraattirajoitus on riittämätön, esimerkiksi glukoosirajoitus 50–70 g:aan päivässä, seerumin ketoaineet eivät indusoidu kokonaan ja kasvainten vastainen vaikutus on epäselvä. Lisäksi ei ole selvää, kuinka kauan potilaiden on jatkettava ketogeenistä ruokavaliota kasvaimen vastaisen vaikutuksen osoittamiseksi.

Ketogeenisen ruokavalion kliinistä vaikutusta syöpäpotilailla on arvioitu myös käyttämällä PET-CT:tä ja pitkäaikaisia havaintoja. Nykyisellä ketogeenisellä ruokavaliohoidolla näyttää olevan myönteinen vaikutus pitkälle edenneiden syöpäpotilaiden elinajan odotteeseen.

Ketogeenisestä ruokavaliosta saadaan jatkuvasti uutta tietoa. Se vaikuttaa monimutkaisesti aineenvaihduntaan ja solujen signalointireitteihin. On useita mekanismeja, joilla KD voi hillitä syövän etenemistä. Tutkimusten valossa KD näyttää tehostavan kemoterapian ja sädehoidon vaikutuksia ja lisäävän pitkälle edenneitä syöpiä sairastaneiden elinajan odotetta. Tämä hieman laajennettu tutkimuskatsaus on vain pintaraapaisu, joka tarjoaa monimutkaisesta asiasta yksinkertaistetun kuvan.

Tutkimuksia ja lähdeaineisto

https://www.mdpi.com/2072-6643/12/5/1473/htm

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/14/3905.full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5842847/

https://meridian.allenpress.com/radiation-research/article-abstract/187/6/743/150766

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5624453/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5842847/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231714000925

https://www.mskcc.org/news/beyond-sugar-what-cancer-cells-need-grow

https://stm.sciencemag.org/content/12/547/eabc8942

https://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13578-020-00396-1

1. Demark-Wahnefried W, Morey MC, Sloane R, Snyder DC, Cohen HJ. Promoting healthy lifestyles in older cancer survivors to improve health and preserve function. J Am Geriatr Soc 2009;57 Suppl 2:S262–4.10.1111/j.1532-5415.2009.02507.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Kushi LH, Kwan ML, Lee MM, Ambrosone CB. Lifestyle factors and survival in women with breast cancer. J Nutr 2007;137: 236S–42S. [PubMed] [Google Scholar]

3. Patterson RE, Cadmus LA, Emond JA, Pierce JP. Physical activity, diet, adiposity and female breast cancer prognosis: a review of the epidemiologic literature. Maturitas 2010;66:5–15.10.1016/j.maturitas.2010.01.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Imoberdorf R, Rühlin M, Ballmer PE. Cancer and nutrition: a paradigma shift. Laryngorhinootologie 2017;96:514–8. [PubMed] [Google Scholar]

5. Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, Mirzaei H, Cheng CW, Budniak J, et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci Transl Med 2017;9:eaai8700.10.1126/scitranslmed.aai8700 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Champ CE, Baserga R, Mishra MV, Jin L, Sotgia F, Lisanti MP, et al. Nutrient restriction and radiation therapy for cancer treatment: when less is more. Oncologist 2013;18:97–103.10.1634/theoncologist.2012-0164 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Bonkowski MS, Dominici FP, Arum O, Rocha JS, Al Regaiey KA, Westbrook R, et al. Disruption of growth hormone receptor prevents calorie restriction from improving insulin action and longevity. PLoS One 2009;4:e4567.10.1371/journal.pone.0004567 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 2009;324:1029–33.10.1126/science.1160809 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Huebner J, Marienfeld S, Abbenhardt C, Ulrich C, Muenstedt K, Micke O, et al. Counseling patients on cancer diets: a review of the literature and recommendations for clinical practice. Anti-cancer Res 2014;34:39–48. [PubMed] [Google Scholar]

10. Higgins JPT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0. http://handbook.cochrane.org. [updated March 2011].

11. Fearon KC, Borland W, Preston T, Tisdale MJ, Shenkin A, Calman KC. Cancer cachexia: influence of systemic ketosis on substrate levels and nitrogen metabolism. Am J Clin Nutr 1988;47:42–8. [PubMed] [Google Scholar]

12. Rossi-Fanelli F, Franchi F, Mulieri M, Cangiano C, Cascino A, Ceci F, et al. Effect of energy substrate manipulation on tumour cell proliferation in parenterally fed cancer patients. Clin Nutr 1991;10:228–32.10.1016/0261-5614(91)90043-C [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Breitkreutz R, Tesdal K, Jentschura D, Haas O, Leweling H, Holm E. Effects of a high-fat diet on body composition in cancer patients receiving chemotherapy: a randomized controlled study. Wien Klin Wochenschr 2005;117:685–92.10.1007/s00508-005-0455-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial. Nutr Metab (Lond) 2011;8:54.10.1186/1743-7075-8-54 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, et al. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition 2012;28:1028–35.10.1016/j.nut.2012.05.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Schroeder U, Himpe B, Pries R, Vonthein R, Nitsch S, Wollenberg B. Decline of lactate in tumor tissue after ketogenic diet: in vivo microdialysis study in patients with head and neck cancer. Nutr Cancer 2013;65:843–9.10.1080/01635581.2013.804579 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Rieger J, Bähr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, et al. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol 2014;44:1843–52.10.3892/ijo.2014.2382 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Jansen N, Walach H. The development of tumours under a ketogenic diet in association with the novel tumour marker TKTL1: a case series in general practice. Oncol Lett 2016;11:584–92. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

19. Klement RJ, Sweeney RA. Impact of a ketogenic diet intervention during radiotherapy on body composition: I. Initial clinical experience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes 2016;9:143.10.1186/s13104-016-1959-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Tan-Shalaby JL, Carrick J, Edinger K, Genovese D, Liman AD, Passero VA, et al. Modified Atkins diet in advanced malignancies – final results of a safety and feasibility trial within the Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System. Nutr Metab (Lond) 2016;13:52.10.1186/s12986-016-0113-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, et al. Differential utilization of ketone bodies by neurons and glioma cell lines: a rationale for ketogenic diet as experimental glioma therapy. BMC Cancer 2011;11:315.10.1186/1471-2407-11-315 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Role of glucose and ketone bodies in the metabolic control of experimental brain cancer. Br J Cancer 2003;89: 1375–82.10.1038/sj.bjc.6601269 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma. Nutr Metab (Lond) 2010;7:74.10.1186/1743-7075-7-74 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Freedland SJ, Mavropoulos J, Wang A, Darshan M, Demark-Wahnefried W, Aronson WJ, et al. Carbohydrate restriction, prostate cancer growth, and the insulin-like growth factor axis. Prostate 2008;68:11–9.10.1002/pros.20683 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Masko EM, Thomas JA, 2nd, Antonelli JA, Lloyd JC, Phillips TE, Poulton SH, et al. Low-carbohydrate diets and prostate cancer: how low is “low enough”? Cancer Prev Res (Phila) 2010;3:1124–31.10.1158/1940-6207.CAPR-10-0071 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Mavropoulos JC, Buschemeyer WC, 3rd, Tewari AK, Rokhfeld D, Pollak M, Zhao Y, et al. The effects of varying dietary carbohydrate and fat content on survival in a murine LNCaP prostate cancer xenograft model. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2:557–65.10.1158/1940-6207.CAPR-08-0188 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Beck SA, Tisdale MJ. Nitrogen excretion in cancer cachexia and its modification by a high fat diet in mice. Cancer Res 1989;49:3800–4. [PubMed] [Google Scholar]

28. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R, et al. Growth of human gastric cancer cells in nude mice is delayed by a ketogenic diet supplemented with omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. BMC Cancer 2008;8:122.10.1186/1471-2407-8-122 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy. Sci Transl Med 2012;4:124ra27.10.1126/scitranslmed.3003293 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, et al. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (Lond) 2010;7:33.10.1186/1743-7075-7-33 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. McNally MA, Pyzik PL, Rubenstein JE, Hamdy RF, Kossoff EH. Empiric use of potassium citrate reduces kidney-stone incidence with the ketogenic diet. Pediatrics 2009;124:e300–4.10.1542/peds.2009-0217 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Yancy WS, Jr, Olsen MK, Guyton JR, Bakst RP, Westman EC. A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004;140:769–77.10.7326/0003-4819-140-10-200405180-00006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Articles from Journal of Cancer Prevention are provided here courtesy of Korean Society of Cancer Prevention





Resveratroli

Resveratroli on monissa kasveissa ja mm. punaviinissä esiintyvä fenoliyhdiste, jolla uskotaan olevan verrattomia terveysvaikutuksia. Resveratroli voi ehkäistä pahanlaatuisten syöpäsolujen lisääntymistä, torjua virustauteja, hidastaa vanhenemista ja hillitä elimistöä rasittavaa hiljaista tulehdusta. Resveratroli saattaa myös suojaata hermosoluja.

Mitä resveratroli on?

Resveratroli (trans-3,5,4-trihydroksistilbeeni) on fytoaleksiini, eli kasvien tuottama entsyymi, joka puolustaa kasveja bakteeri- ja sienihyökkäyksiltä.

Fytoaleksiinit kuuluvat kasveja patogeeneiltä suojaaviin fytokemikaaleihin, kuten terpenoidit, fenoliyhdisteet, glykosteroidit ja alkaloidit. Fytokemikaalit ovat osa kasvien luonnollista puolustusjärjestelmää.

Fytokemikaalit ja flavonoidit

”Generally, phytochemicals have been classified into six major categories based on their chemical structures and characteristics. These categories include carbohydrate, lipids, phenolics, terpenoids and alkaloids, and other nitrogen-containing compounds (Figure 1; Harborne and Baxter, 1993; Campos-Vega and Oomah, 2013).”

Kuvan lähde: ScienceDirect

Fytokemikaalit ovat kasveissa esiintyviä biologisesti aktiivisia kemiallisia yhdisteitä. Flavonoidit ovat fytokemikaaleihin kuuluvia kasveissa muodostuvia fenoliyhdisteitä. Ne antavat kasveille, niiden kukille, hedelmille ja siemenille värin ja suojaavat kasveja ultraviolettisäteilyltä.

Ainakin osa flavonoideista on antioksidantteja, eli ne suojelevat elimistöä vapaiden happiradikaalien vaikutukselta. Erilaisia flavonoideja on löydetty joitakin tuhansia ja niitä löydetään koko ajan enemmän. Ennen 1950-lukua flavonoideja kutsuttiin parin vuosikymmenen ajan P-vitamiineiksi.

Resveratroli, jota esiintyy runsaasti mm. viinirypäleissä, viininlehdissä, mustikoissa, maapähkinöissä ja karpaloissa, on tällainen oksidatiivista stressiä hillitsevä antioksidantti. Sillä on myös antimikrobisia eli mikrobeja tuhoavia ominaisuuksia.

Punaviini sisältää resveratrolia. Aika ajoin julkaistaan (viiniteollisuuden lobbaamia?) tutkimuksia, joiden mukaan lasillinen punaviiniä päivässä suojelee sydäntä ja hillitsee elimistön matala-asteista tulehdusta. Vallitseva ravintotieteellinen näkemys taitaa kuitenkin olla, että punaviinin terveyshaitat ylittävät sen potentiaaliset terveyshyödyt.

Esimerkiksi ranskalaisten alhaisen sydän- ja verisuonitautiesiintyvyyden on väitetty johtuvan runsaasti resveratrolia sisältävän punaviinin kulutuksesta. Toisaalta ranskalaista paradoksia on selitetty myös luonnollisten rasvojen runsaalla saannilla.

Resvetatroli ja syöpä

Useissa tutkimuksissa on havaittu, että resveratroli voi laskea syöpään sairastumisen riskiä. Hiirikokeissa terveyttä edistäväksi ja syövältä suojaavaksi annokseksi osoitettiin määrä, jonka ihminen saisi kuitenkin vasta neljälläsadalla punaviinilasillisesta päivässä.

Onko resveratroli syövältä suojaava tai syövän parantava ihmeyhdiste? Resveratrolin kohtuullinen saanti voi ylläpitää kehon hyvinvointia antioksidanttina ja sirt1-geenin aktivaation kautta.

Eräs tuore tutkimus havainnollisti kuinka resveratroli voi estää useimmissa rintasyövissä esiintyvän mutatoituneen proteiinin lisääntymisen. Tämän vaikutuksen uskotaan edistävän elimistön kykyä taistella syöpäsolujen lisääntymistä vastaan.

Resveratrolin terveysvaikutukset

Resveratrolia markkinoidaan monenlaisilla terveyshyödyillä. Sen uskotaan hidastavan aivojen vanhenemista, ehkäisevän aivojen inflammaatiota dementiaa sairastavilla ja taistelevan syöpää vastaan. Sitä myös kaupataan tärkeänä lisäravinteena.

Korrelaatio resveratrolin ja terveyshyötyjen välillä on olemassa. Sen sijaan kausaliteetti on hankalampi osoittaa. Ainakin joissain tapauksissa resveratrolin terveysvaikutuksia on tutkimuksissa korostettu kaupallisten syiden vuoksi. Antioksidanttina se mahdollisesti suojaa hapetusstressiltä ja inflammaatiolta, jotka ovat taustatekijöitä useimmissa yleisissä sairauksissa.

p53-proteiini

Resveratrolin syöpää ehkäisevät ominaisuudet liittyvät proteiiniin p53. Tämän proteiinin mutaatioiden aggregoituminen assosioituu yli 50 prosenttiin syöpäkasvaimista.

Brasilialaistutkijat ovat osoittaneet, että resveratroli estää aktiivisesti mutatoituneiden proteiinien aggregoitumista ja ehkäisee syöpäsolujen lisääntymistä ja leviämistä muualle kehoon.

p53-proteiini on terveessä elimistössä eräänlainen ”genomin vartija”, sillä se tuhoaa luontaisesti pahanlaatuisia syöpäsoluja ja suojelee terveitä soluja.

Mutatoitunut p53-proteiini on kuitenkin haitallinen elimistölle. Se muodostaa kasvavia amyloidiplakkeja. Amyloidit ovat proteiinifragmentteja, joita muodostuu aineenvaihdunnan seurauksena.

Eräissä aineenvaihdunnan häiriöissä amyloidit kertyvät elimistöön amyloidiplakeiksi, joka aiheuttaa amyloidoosia. Amyloidit assosioituvat mm. Parkinsonin tautiin, nivelreumaan ja Huntingtonin tautiin. Alzheimerin taudissa beeta-amyloideja kertyy aivoihin, jossa ne aiheuttavat muistista vastaavien aivosolujen kuolemaa.

Amyloidien ja erityisesti p53-proteiinien kasautumisen plakeiksi uskotaan assosioituvan myös eräiden syöpien kehittymiseen.

Verrattain uudessa tutkimuksessa da Costa tutkimusryhmineen sovelsi fluoresenssia spektroskopiaa selvittääkseen in vitro (koeputkessa) kuinka resveratroli vaikuttaa mutatoituneisiin p53-proteiineihin.

Lisäksi da Costan tutkijaryhmä toteutti immunofluoresenssin kolokalisaation analyysejä selvittääkseen resveratrolin vaikutuksen rintasyöpäsolujen solulinjoihin, joissa esiintyi p53-proteiinin mutaatioita sekä rintasyöpäsoluihin, joissa esiintyi normaaleja p53-proteiineja. Rintasyöpäsoluja istutettiin hiirille, joilla testattiin resveratrolin vaikutusta pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Laboratoriokokeet osoittivat, että resveratroli esti p53-proteiinien kasaantumisen sekä in vitro ihmisten rintasyöpäsoluihin ja hiirien pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Lisäksi resveratroli vähensi da Costan tutkimusryhmän mukaan merkittävästi pahanlaatuisten solujen lisääntymistä ja leviämistä.

Nyt saadut tutkimustulokset auttavat da Costan mukaan kehittämään lääkettä, joka voi ehkäistä mutatoituneiden p53-proteiinien aggregoitumista amyloidiplakeiksi.

This study provides evidence that resveratrol directly modulates p53 and enhances our understanding of the mechanisms involved in p53 aggregation as a therapeutic strategy for cancer treatment. Our data indicate that resveratrol is a highly promising lead compound targeted against mutant p53 aggregation.”

Kuvan lähde: ScienceDirect

Resveratrol, pterostilbene, and dementia.

Lange KW, Li S.

”Resveratrol is a natural phytoestrogen with neuroprotective properties. Polyphenolic compounds including resveratrol exert in vitro antioxidant, anti-inflammatory, and antiamyloid effects. Resveratrol and its derivative pterostilbene are able to cross the blood-brain barrier and to influence brain activity. The present short review summarizes the available evidence regarding the effects of these polyphenols on pathology and cognition in animal models and human subjects with dementia. Numerous investigations in cellular and mammalian models have associated resveratrol and pterostilbene with protection against dementia syndromes such as Alzheimer’s disease (AD) and vascular dementia. The neuroprotective activity of resveratrol and pterostilbene demonstrated in in vitro and in vivo studies suggests a promising role for these compounds in the prevention and treatment of dementia. In comparison to resveratrol, pterostilbene appears to be more effective in combatting brain changes associated with aging. This may be attributed to the more lipophilic nature of pterostilbene with its two methoxyl groups compared with the two hydroxyl groups of resveratrol. The findings of available intervention trials of resveratrol in individuals with mild cognitive impairment or AD do not provide evidence of neuroprotective or therapeutic effects. Future clinical trials should be conducted with long-term exposure to preparations of resveratrol and pterostilbene with high bioavailability.” Lähde: PubMed

  1. Red wine compound increases anti-tumor effect of rapamycin
    Lerner Research Institute, ScienceDaily
  1. Computer simulation reveals p53 weak spots, opens new avenues against cancer
    Publicase Comunicação Científica, ScienceDaily
  1. Compound In Wine Reduces Levels Of Alzheimer’s Disease-causing Peptides
    American Society for Biochemistry and Molecular Biology, ScienceDaily
  1. Cancer Preventive Properties Identified In Resveratrol, Found In Red Wine, Red Grapes
    American Association for Cancer Research, ScienceDaily
  1. Researchers use nanoparticles to overcome treatment-resistant breast cancer
    Sarah Faulkner, Drug Delivery Business
  1. ‘Nanolock’ could help diagnose and treat cancer with individualized therapies
    Sarah Faulkner, Drug Delivery Business
  1. Targeting CXCR4–CXCL12 Axis for Visualizing, Predicting, and Inhibiting Breast Cancer Metastasis with Theranostic AMD3100–Ag2S Quantum Dot Probe
    Advanced Functional Materials
  1. Phosphatidylinositol 3-kinase a–selective inhibition with alpelisib (BYL719) in PIK3CA-altered solid tumors: Results from the first-in-human study

Journal of Clinical Oncology

Tämä kirjoitus on editoitu useasta lähteestä. Alkuperäisen tutkimusartikkelin on julkaissut: Journal of Clinical Oncology, 28.6.2018

Lähteet:

Medical News Today

Wikipedia




Flunssavirus voidaan ohjelmoida infektoimaan vain syöpäsoluja

Flunssavirus aseeksi syöpäsoluja vastaan? Tutkijoiden mukaan viruksen pintareseptoria voidaan muuttaa niin, että se tunnistaa pahanlaatuiset syöpäsolut niille ominaisesta molekyylistä. Aiemmin vastaavia tutkimuksia on tehty ihosyöpien ja aivokasvainten hoidossa. Nyt tutkijat ovat kehittäneet menetelmän, jolla virus tunnistaa ja infektoi haimasyövälle ominaisia syöpäsoluja. Kliiniset kokeet alkavat kahden vuoden sisällä, mikä ennakoi uutta ja tehokasta hoitoa haimasyöpään.

Haimasyöpä

Haimasyöpä on eräs vakavimmista syöpätaudeista. Syöpien täsmähoidot ja syöpäsoluja ruokkivien verisuonten syntyä estävien antiangiogeneettisten lääkkeiden kehittyminen ovat parantaneet hoitotuloksia monissa syöpätaudeissa. Haimasyöpä on valitettava poikkeus. Lääkäreillä ei ole menetelmiä taudin riittävän aikaiseen tunnistamiseen ja tehokkaaseen hoitoon.

Haimasyövän hoitokeinot ovat edistyneet hitaasti ja taudin ennuste on yhä erittäin huono. Tuoreet tutkimustulokset ennakoivat tehokkaampia keinoja myös haimasyövän hoitoon.

Haiman tehtävät

Haima vapauttaa haimanestettä ja ruoansulatusentsyymejä ohutsuoleen ja vaikuttaa näin ruoansulatuskanavan toimintaan ja ravintoaineiden imeytymiseen.

Sillä on myös elintärkeä merkitys kehon energiahuollossa ja umpieritysjärjestelmän toiminnassa. Haima erittää verenkiertoon insuliinia ja glukagonia, jotka ovat kehon hiilihydraattiaineenvaihdunnan kannalta välttämättömiä hormoneja.

Haiman Langerhansin saarekkeiden alfa-solut erittävät glukagonia ja beeta-saarekkeet insuliinia. Korkea verensokeri lisää insuliinin- ja matala verensokeri glukagonin eritystä.

Insuliinin avulla glukoosi pääsee soluihin, joissa glukoosista tuotetaan energiaa. Toisaalta insuliini myös osallistuu ylimääräisen energian varastoimiseen rasvasoluihin. Glukagoni on insuliinin vastavaikuttaja.

Mikä haimasyöpä on ja kuinka siihen sairastuu?

Haimasyövässä haimakudoksen terveet solut muuttuvat pahanlaatuisiksi. Useimmissa tapauksissa haimasyöpä saa alkunsa haiman ruoansulatusentsyymeitä ja haimanestettä tuottavissa kudoksissa.

Nämä eksokriiniset haimasyövät voivat kehittyä mihin tahansa haiman osaan, mutta suurin osa (60 %) niistä saa alkunsa haiman päästä, ohutsuolen yläosan tuntumasta.

Haimasyövän yleisin muoto on adenokarsinooma eli rauhasyöpä. Harvinaisempia ovat haimasyövän alatyypit, kuten saarekesolusyöpä.

Endokriiniset haimasyövät

Saarekesolusyövissä syöpä alkaa haiman hormonituotannosta vastaavista endokriinisista soluista, jotka ovat pieninä saarekkeina hajallaan haimassa. Saarekesolusyöpien osuus kaikista haimasyövistä on muutama prosentti.

Haiman endokriinisista syövistä noin puolet on toiminnallisia ja puolet ei-toiminnallisia. Toiminnallisissa syövissä solujen hormonituotanto kiihtyy. Nämä voidaan jakaa edelleen toiminnallisten haimasyöpien tavallisimpiin muotoihin eli gastrinoomiin ja insulinoomiin niiden erittämien hormonien perusteella.

Gastrinooma tuottaa suuria määriä gastriini-nimistä hormonia, joka moninkertaistaa mahahappojen määrän ja voi vaurioittaa mahakalvoja. Insulinooma tuottaa liikaa insuliinia, jolloin verensokeri laskee vaarallisen matalaksi.

Endokriiniset syövät ovat monimuotoinen tautiryhmä, jossa kasvaimet voivat olla hidaskasvuisia ja vähäoireisia tai toisaalta pienikasvuisinakin hyvin hankalia oireita aiheuttavia.

Haimasyöpien yleisyys ja riskitekijät

Haimasyöpien yleisyys on lisääntymässä, mutta syytä tälle ei tunneta. Vuosittain todetaan noin 1000 uutta tapausta. Neljä viidestä haimasyöpään sairastuneesta on yli 60-vuotiaita. Riski sairastua kasvaa yli 70 vuoden iässä, mutta sitä voi esiintyä nuoremmillakin. Haimasyöpä on yhdenneksitoista yleisin syöpäsairaus Suomessa.

Perintötekijöiden lisäksi haimasyövälle altistavat ainakin tupakointi, diabetes ja krooninen haimatulehdus, joka voi olla seurausta alkoholin runsaasta käytöstä. Kaikkia haimasyövän syitä ei tunneta ja periaatteessa kuka tahansa voi sairastua.

Tupakoivilla haimasyövän todennäköisyys on 2-3 kertainen tupakoimattomiin nähden. Joissain tutkimuksissa on tullut esiin, että rasvainen ruokavalio voi kasvattaa haimasyövän riskiä. Haimasyöpä voi myös kulkea periytyvänä tietyissä suvuissa.

Myöskään akuutit haimatulehdukset, kuten sappikivien aiheuttamat tulehdukset, eivät ilmeisesti kasvata haimasyövän riskiä.

Yleisimmät oireet, diagnoosi ja hoito

Haimasyöpä on salakavala ja vakava tauti, joka löydetään valitettavan harvoin riittävän varhaisessa vaiheessa. Taudin alkuvaiheessa haimasyöpä voi olla vähäoireinen tai oireeton. Oireilun alkaessa, tauti on yleensä jo tehokkaan hoidon ulottumattomissa. Ennuste on hyvin huono: vain muutama prosentti sairastuneista on elossa viisi vuotta diagnoosin jälkeen. Keskimääräinen elinajan ennuste on vain puoli vuotta.

Tavallisimmat oireet, jotka liittyvät jo pitkälle edenneeseen haimasyöpään, ovat laihtuminen, ylävatsakipu, selkäkipu ja ihon kellastuminen. Myös ripulia ja pahoinvoinnin aiheuttamaa oksentelua esiintyy. Huom. Vastaavia oireita voi esiintyä monissa muissakin sairauksissa.

Diagnoosi

Yleensä haimasyöpä ei juuri olemassaolostaan varoittele. Joissain tapauksissa haiman päässä sijaitseva kasvain tukkii sappitiehyet, jolloin maksasta ja sappirakosta peräisin oleva bilirubiini kerääntyy verenkieroon ja aiheuttaa ihon sekä silmänvalkuaisten keltaisuutta (ikterus). Tämä voi johtaa syövän löytämiseen.

Haimasyövän diagnoosissa voidaan käyttää ultraäänitutkimusta, tietokonetomografiaa (TT), magneettikuvausta (MK) ja neulanäytettä. Verinäytteessä haimasyöpään viittaa CA 19-9 -merkkiaine, jota syöpäsolut erittävät. Tätä merkkiainetta esiintyy 80 %:lla haimasyöpäpotilaista, mutta merkkiainetta pidetään epäluotettavana, koska merkkiaineen määrä veressä voi lisääntyä myös muista syistä kuin haimasyövän aiheuttamana.

Hoito

Ensisijainen hoitomuoto on leikkaus, mutta leikkauksella ei yleensä pystytä poistamaan syöpäkudosta kattavasti. Leikkauksen liitännäishoitona gemsitabiini lienee tehokkain lääke. Tämä sytostaatti kuuluu antimetaboliitteihin, jotka häiritsevät syöpäsolujen kasvua. Haimasyövän hoitoon käytetään myös laajemmin solunsalpaajahoitoa sekä solunsalpaaja-sädehoitoyhdistelmää.

Saksalaisen tutkimusryhmän tammikuussa 2007 JAMA-lehdessä olleen artikkelin mukaan gemsitabiinin käytön tulisi olla sädehoidon ja vanhemman lääkkeen, 5-fluorourasiilin (5-FU), ohella vakiohoitoa. Gemsitabiinin käyttö sädehoidon ja 5-fluorourasiilin jälkeen saattaa hyödyttää joitakin potilaita. Asiantuntijat ovat kuitenkin jo vuosia kiistelleet leikkauksenjälkeisen hoidon vivahteista ja kiistelevät varmaan jatkossakin. Valitettavasti näyttää kuitenkin siltä, että miten hyvänsä hoitoja yhdistellään ja kohdennetaan, silti 75 % leikatuista potilaista kuolee taudin uusiutuessa 3 – 4 vuoden kuluessa. Terve.fi

Sappitiehyeiden ja ruoansulatuskanavan tukoksia voidaan avata stenteillä tai leikkauksella. Kivun hallinnassa opioidit (fentanyyli, morfiini ja oksikodoni) auttavat. Alkoholin ruiskuttamisella haiman läheisiin hermoihin ja niiden ympärille voi myös lievittää tehokkaasti kipuja.

Flunssavirus aseeksi syöpäsoluja vastaan?

Vuonna 2015 tutkijat osoittivat, että modifioitu herpesvirus parantaa ihosyöpiä sairastavien paranemisennustetta (Royal Marsden Hospitals). Aiemmin tässä kuussa uutisoitiin, että virukset voidaan ohjelmoida hyökkäämään vaikeasti hoidettavia aivokasvaimia vastaan.

Search and Destroy!

Molecular Cancer Therapeutics, julkaisi hiljattain tutkimuksen, jossa selvitettiin, voidaanko virus ohjelmoida etsimään ja tuhoamaan vaikeasti löydettäviä syöpäsoluja haimasyöpää sairastavilla potilailla.

Haimasyöpä piileskelee usein vaikeasti läpäistävässä arpikudosta muistuttavassa kudoksessa (stroma). Tämä vaikeuttaa lääkehoitojen viemistä syöpäsoluihin. Tutkimusraportin mukaan muokattu flunssavirus voi kuitenkin läpäistä tämän kudoksen ja infektoida vain pahanlaatuisia soluja.

Menetelmä

Tutkimuksessa koehiiriin istutettiin ihmisen haimasoluja, joista osa oli merkitty spesifillä haimasyöpään liittyvällä biologisella syöpämarkkerilla, jota ei terveissä soluissa ole. Tutkimusryhmä kokeili kuinka näille syöpämerkityille solumuutoksille herkistetyt pintareseptoreiltaan muutetut influenssavirukset löytävät pahanlaatuiset solut.

Haimasyövässä syöpäsoluissa on alfa v beta 6-molekyyli, jota terveissä haimasoluissa ei ole. Virus modifioitiin siten, että sen pinnassa oli reseptorina toimiva proteiinimolekyyli, joka pystyi kiinnittymään vain sellaisiin soluihin, joissa oli alfa v beta 6-molekyyli.

Kun virus kiinnittyi pahanlaatuiseen syöpäsoluun, se injektoi geneettistä materiaalia soluun, replikoitui ja muodosti valtavasti uusia viruskopioita. Tämä prosessi jatkui; viruskopiot kiinnittyivät syöpäsoluihin, replikoituivat ja infektoivat pahanlaatuiset syöpäsolut.

Tutkimusten mukaan näin muutettu flunssavirus voidaan injektoida verenkiertoon ilman, että se uhkaa terveitä soluja. Tällainen modifioitu flunssavirus ”uudelleenohjelmoidaan” viruksen reseptoreita muuttamalla kohdistamaan aktivaationsa vain soluihin, joissa esiintyy tietty molekyyli syöpämarkkerina.

Tällaisessa hoidossa vereen injektoitu syöpäsoluja tappava flunssavirus tappaa tehokkaasti myös sellaisia syöpäsoluja, jotka ovat jo levinneet muualle elimistöön ja uhkaavat muita elimiä. Nyt kehitetty menetelmä on toistaiseksi tarkin ja tehokkain viruksia hyödyntävä syöpäterapia.

“The new virus specifically infects and kills pancreatic cancer cells, causing few side effects in nearby healthy tissue,” said lead author, Dr Stella Man, from Barts Cancer Institute at Queen Mary University London (QMUL), who described it as “selective and effective”.

Tulokset syöpäsoluja jahtaavilla flunssaviruksilla ovat hyvin lupaavia aggressiivisten syöpien hoidossa. Jos tutkimustulokset voidaan osoittaa kliinisissä kokeissa haimasyöpää sairastavilla potilailla, tämä hoitomuoto antaa uusia aseita tappavaa haimasyöpää vastaan.

Mitä seuraavaksi?

Riippumattomien asiantuntijoiden mukaan eläinkokeissa saadut tulokset ovat jännittäviä ja lupaavia, mutta ne pitää vielä vahvistaa kliinisillä kokeilla. Se, että virukset voidaan ”uudelleenohjelmoida” tappamaan tehokkaasti syöpäsoluja, tuo vahvan lisän syövän vastaisten hoitojen arsenaaliin.

”Virukset ovat luonnon omaa nanoteknologiaa,” totesi haimasyövän hoitoon erikoistunut professori Gerard Evan (Cancer Research UK), joka ei kuulunut tutkimuksen tehneeseen ryhmään. Professori Evanin mukaan on rohkaisevaa nähdä, että viruksen reseptoreita voidaan muokata siten, että ne tunnistavat syöpämarkkerit pahanlaatuisissa soluissa ja infektoivat vain ne.

Tutkijaryhmä kerää tällä hetkellä rahoitusta kliinisten kokeiden järjestämiseen seuraavien kahden vuoden aikana.

Lähteet:

Independent
Docartes
Duodecim
Terve.fi